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PFO合并偏头痛及PFO封堵术后，急性期药物选择至关重要！
卵圆孔未闭（PFO）是最常见的先天性心脏结构异常，人群患病率约20%~34%，常与不明原因卒中、偏头痛、斜卧呼吸-直立性低氧血症综合征（POS）、睡眠呼吸暂停综合征、冠状动脉正常的心肌梗死及神经减压病等相关[1]。其临床常用的影像学诊断方法包括对比增强经颅多普勒超声（cTCD）、经胸超声心动图、经食管超声心动图和右心声学造影[1]。
图 1 PFO相关疾病
近年来，随着对PFO研究的不断深入，发现偏头痛等PFO相关疾病与其特殊的解剖结构条件性介导血液从右向左分流（RLS）有关等[2]。进一步研究发现，在偏头痛患者中，RLS与FLAIR图像上的皮质旁斑点独立相关[3]。基于此，“医学界”诚邀来自中国医学科学院阜外医院李淑娟教授针对PFO导致偏头痛的相关机制及PFO合并偏头痛成人患者的急性期治疗策略进行探讨。
机制探析：PFO如何触发偏头痛？
PFO导致偏头痛的发病机制目前尚未完全明确，目前公认的可能机制与假说有RLS假说、反常栓塞假说、血管活性物质假说以及遗传因素[4]，其中反常栓塞假说和血管活性物质假说占据主导地位[5]。
表1 PFO导致偏头痛的部分假说[4]
血管活性物质假说中提到的CGRP是迄今发现的最强的舒血管物质[6]，可通过一系列级联反应介导三叉神经血管系统（TGVS）信号转导，导致硬脑膜内肥大细胞脱颗粒和神经源性炎症，促使血管舒张，激活硬脑膜和颅内血管的三叉神经痛感神经元，引发偏头痛[7]。
不仅如此，研究发现，合并PFO的偏头痛患者血清CGRP水平更高，并且随RLS分级的增加而增加[8]。这提示较高的CGRP水平在预测偏头痛患者合并PFO方面具有一定的临床价值[8]，或可为临床筛查、诊断和治疗提供新的思路。
治疗解析：PFO封堵术后疗效争议与多重风险叠加下的管理困境及安全用药决策
01 疗效争议与卒中风险考量：PFO合并偏头痛患者的治疗策略与用药挑战
《卵圆孔未闭相关非卒中性疾病防治中国专家共识》推荐偏头痛患者，合并缺血性脑血管病/难治性偏头痛/易栓倾向，应进行PFO筛查（1B：强推荐等级，中质量证据），并对PFO相关偏头痛的治疗作出了如下建议[2]：
①推荐偏头痛患者，首先使用偏头痛常规药物治疗（1 A：强推荐等级，高质量证据）；
②推荐偏头痛患者，合并PFO相关性卒中（PFO-AS），应选择PFO封堵治疗（1 A：强推荐等级，高质量证据）；
③对于未能从常规药物治疗中获益的难治性偏头痛患者，未发现其他偏头痛发病机制，如果有先兆症状/ASA/持续性RLS或中～大量RLS/易栓倾向，相关学科综合评估认为PFO封堵的不确定获益较高，风险较低，建议选择PFO封堵治疗（2 C：弱推荐等级，低质量证据）。
图2 偏头痛合并PFO诊疗路径[2]
在药物治疗方面，需注意的是，PFO与缺血性卒中密切相关，当反常栓塞风险（RoPE）评分≥7分时提示PFO对卒中具有致病性[1]；且偏头痛也是卒中最重要的非传统危险因素，在45岁以下人群中，其人口归因风险（PAR）甚至超越高血压这一传统高危因素[9]。因此，对于合并PFO的偏头痛患者来说，亟须优化偏头痛急性期药物治疗方案。
另外，目前关于PFO封堵术对偏头痛的疗效仍存在争议[1]。荟萃分析研究显示，PFO封堵术治疗能显著减少每月偏头痛天数（MMDs）及每月偏头痛发作次数[10]，但关于PFO封堵治疗偏头痛的3个随机对照试验（MIST、PRIMA和PREMIUM）研究均未明确证实封堵PFO对消除或减少偏头痛有显著获益[2]。我国的EASTFORM研究数据更值得关注：中重度偏头痛患者接受封堵术后1年，仅有20.8%实现无痛，79.2%的患者仍受偏头痛困扰[11]，这与封堵器贴壁不良、内皮化不全、封堵器未能完全覆盖PFO左/右心房开口等导致仍然存在残余分流有关[1]。
进一步研究发现，部分患者在PFO封堵术后的最初几周内，偏头痛的发作频率会增加，数周后症状才开始减轻，但使用氯吡格雷后，先兆症状发生频率降低[12]。目前推测其原因可能是封堵器激活了左心内皮细胞，从而活化了血小板，使得静脉中血管活性物质（如CGRP）浓度升高所致；当封堵装置被内皮生长覆盖，不再是血小板激活的场所时，这种倾向便停止了，偏头痛症状即出现减轻。
这意味着，即使接受了PFO封堵术，我国大多数偏头痛患者仍需依赖急性期药物来控制发作。值得注意的是，PFO与缺血性卒中关系密切，而偏头痛同样是缺血性卒中的重要危险因素，其中，先兆性偏头痛会使缺血性卒中发生风险显著提升至2.17倍（95% CI: 1.78-2.64）[1,13]。双重风险叠加之下涵乔财富，对于合并PFO及接受PFO封堵术治疗后的偏头痛患者而言，术后偏头痛急性期用药选择不能仅聚焦于头痛症状的控制，更需将药物潜在的心脑血管风险纳入核心考量范围。
02 抗栓需求与药物冲突：PFO封堵术后偏头痛治疗的禁忌困境与安全之选
与此同时，PFO封堵术后还需进行6个月抗栓治疗（第1个月双抗治疗，之后口服阿司匹林或氯吡格雷5个月）[1]。在此期间，既要确保偏头痛急性期治疗药物具备良好的安全性与有效性，又要避免其对抗栓效果产生不良影响，这无疑对临床用药选择提出了更高要求。
而在偏头痛急性期治疗药物中，NSAIDs被美国食品药品监督管理局（FDA）和我国国家药品监督管理局（NMPA）发出警告：布洛芬可能降低阿司匹林的抗血小板作用，使其在心脏保护和预防卒中方面的作用减弱，这与二者对血小板中环氧合酶（COX）乙酰化位点存在竞争性抑制作用有关[14]。
图 3 NSAIDs与阿司匹林的竞争性抑制作用[14]
除了布洛芬，吲哚美辛、萘普生和替诺昔康也能降低阿司匹林的抗血小板效果[15]，且NSAIDs长期或过量使用还会增加静脉血栓和房颤风险[16]。研究显示，阿司匹林与NSAIDs合用不仅降低抗血小板活性，还显著增加消化道溃疡等不良反应的风险[17]；且二者联用会使72%的卒中患者卒中复发[18]，因此，近期发生卒中或心血管事件的病人应避免使用[16]。
图4 NSAIDs与阿司匹林合用的不良反应[17]
曲普坦类药物也因具有血管收缩作用，在心脑血管疾病以及合并心血管危险因素患者中，可增加患者主要不良心血管事件（MACE）风险达3倍，增加卒中风险高达7倍，增加心衰风险3.5倍[19]，禁用于缺血性心脑血管疾病等患者[20]。
图 5 曲普坦类药物的心脑血管风险[19]
基于PFO患者发生卒中的风险增加，且曲普坦类药物存在心脑血管疾病等禁忌症，其在合并PFO以及PFO封堵术后的偏头痛患者中的应用受到限制；同时，PFO封堵术后需常规接受阿司匹林/双抗治疗，且NSAIDs可能竞争性抑制阿司匹林抗血小板作用，且部分NSAIDs可增加冠状动脉事件及心衰发生风险[21]，这同样限制了NSAIDs在这部分人群中的应用。
而吉泮类药物作为小分子CGRP受体拮抗剂，展现出独特优势。与NSAIDs作用位点不同，吉泮类药物以CGRP受体为靶点，且无直接收缩血管的作用，从作用机制上规避了心脑血管风险隐患。其在临床研究中也未排除稳定心血管疾病的受试者，且表现出良好的安全性和耐受性，目前尚未发现吉泮类药物导致急性心脑血管疾病事件的文献报道[16]，是合并PFO以及PFO封堵术后联用阿司匹林和双抗治疗的成人偏头痛患者的安全之选。
其中，硫酸瑞美吉泮口崩片率先取得突破，已于2024年1月23日经NMPA批准用于成人有或无先兆偏头痛的急性期治疗[22]。研究显示，按需服用瑞美吉泮能持续降低MMDs和其他偏头痛用药[23]，减少PFO术后患者合并用药风险。在安全性方面，研究证实治疗期间瑞美吉泮极少发生严重不良事件[24]，且按需服用治疗持续52周，未发现增加心血管风险[25]。
专家述评
头痛是一种多因素疾病，研究表明偏头痛与PFO之间存在着一定的联系，阐述两者关联的机制与假说众多，微栓子引发的脑组织低灌注、CGRP等血管活性物偏质对脑血管和三叉神经的刺激为主要机制。
在治疗方面，由于合并PFO的偏头痛患者往往伴随心脑血管疾病高风险，因此亟须优化偏头痛药物治疗方案。值得注意的是，此类患者即使接受了PFO封堵术，大多数仍会经历偏头痛急性发作，因此术后除常规阿司匹林等抗栓治疗外，还需规范应用偏头痛急性药物来有效控制症状。在选择具体药物时，需特别关注药物的相互作用及潜在心血管风险。而吉泮类药物以CGRP为靶点，从机制上避免了血管收缩风险，目前尚未发现其导致急性心脑血管疾病事件的文献报道，兼具安全性与疗效，是合并PFO以及接受PFO封堵术治疗后的成人偏头痛患者的优选用药。
未来需要从基础和临床两个层面继续深入研究PFO与偏头痛的关系。基础研究应着重探索并完善PFO与偏头痛相关的机制；临床研究则需积极进行大样本、多中心、随机双盲试验验证其治疗效果，并建立精准评估体系以识别高危人群和治疗获益者。此外，鉴于PFO相关偏头痛涉及神经内科、心血管科、影像科等多个学科，建立多学科协作（MDT）诊疗模式将有助于优化患者的个体化治疗方案。通过以上措施，有望为PFO合并偏头痛的患者诊疗提供更可靠的循证医学依据。
专家简介
李淑娟 教授
中国医学科学院阜外医院神经内科主任医师，教授，博导
先后于白求恩医科大学、首都医科大学、美国伊利诺斯大学和澳大利亚皇家墨尔本大学神经病学中心学习
专业方向：心脑同防共治，尤其擅长急危重症脑血管病的救治
科研工作：主持国家自然科学基金3项，作为课题骨干参与了科技部重点专项一项，以第一/通讯作者发表论文70篇
中国卒中学会医疗质量管理与促进分会副主委
中国卒中学会青年理事会副理事长
北京生理科学会副理事长
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[24]Presented at The American Headache Society's Annual Scientific Meeting June 9-12, 2022 Denver, CO and Virtual.
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